經典案例解讀
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【癌癥研究】外顯子組測序助力骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndrome，MDS)疾病進展相關驅動因子研究
研究背景：
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骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類造血系統(tǒng)腫瘤性疾病，起源于惡性造血干/祖細胞、具有明顯的異質性。其特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高達30%的MDS患者會向急性髓系白血?。ˋML）轉化。MDS疾病進展是影響患者生存時間的重大威脅，如何精準的評估MDS患者的疾病進展是一個研究難題，目前正迫切需要確定促進MDS疾病進展的特異分子事件（驅動事件）。近年來，NGS及NES測序技術已成功鑒別部分MDS進展相關突變，如ASXL1、RUNX1、TET2、IDH1、IDH2 和SETBP1突變，但這些與疾病進展相關的突變仍有待驗證。
研究方法：
圖注：外顯子測序與目的區(qū)域測序研究思路
研究結果：
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• 本研究首先對3名配對疾病進展患者的系列骨髓樣本進行了全外顯子組和目的區(qū)域測序，試圖發(fā)現與疾病進展相關的體細胞突變。外顯子組測序共發(fā)現了26個候選突變基因，并且發(fā)現1例病人存在ROBO1體細胞突變，另 1例病人存在ROBO2體細胞突變。通過對26個篩查到的候選基因和前期發(fā)現的13個MDS候選基因進行目的區(qū)域捕獲測序，最終，在16名配對患者中，有6名（37.5%）患者存在ROBO1和ROBO2體細胞突變，即是新的疾病進展相關體細胞突變。通過對包含193名MDS患者進行進一步的深度測序，檢測出20名(10.4%)患者具有ROBO突變。此外，在疾病進展或攜帶ROBO突變的患者中頻繁觀察到有ROBO1和ROBO2存在CNV及雜合度丟失（LOH）。ROBO1突變的患者呈現明顯縮短的生存時間及增加的白血病轉化風險。 在體外實驗中，研究人員證實ROBO1和ROBO2是一個抑癌基因，ROBO1或ROBO2突變導致的ROBO/SLIT2信號失活可能推動疾病進展。
圖注：26例具有ROBOR突變MDS患者的突變譜
結論
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• 以上研究結果證實了ROBO突變對MDS發(fā)病機制的貢獻，首次鑒定了ROBO1/2突變是MDS疾病進展的驅動突變，豐富了MDS的突變譜，為研究MDS的疾病進展機制及拓展相應的靶向治療提供了新的策略。
