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研究背景： 乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。到目前為止，除了BRCA1和BRCA2基因突變和一些罕見(jiàn)的綜合征（如TP53突變，STK11、PTEN基因、CDH1基因、NF1基因或NBN）外，乳腺癌的家族聚集性一直得不到解釋。目前的研究表明，除了BRCA基因和BRCA2基因，XRCC2基因也存在突變。猶他州立大學(xué)Huntsman癌癥研究所腫瘤科學(xué)系的研究員和副教授Sean Tavtigian博士表示：這項(xiàng)研究對(duì)乳腺癌的治療具有重要意義。這一發(fā)現(xiàn)是由追蹤研究有乳腺癌病史的家庭得出的，但研究尚未發(fā)現(xiàn)任何已知的基因參與這種類型的癌癥。到目前為止，主要用抑癌基因BRCA1和BRCA2基因突變來(lái)解釋乳腺癌的家族聚集性。在正常細(xì)胞中，這些基因有穩(wěn)定遺傳物質(zhì)（DNA）的作用，能防止細(xì)胞生長(zhǎng)失控。有癌癥家族史的婦女這些基因突變后有乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。通過(guò)采取血液進(jìn)行基因測(cè)試可以判斷是否這些基因突變了。使用外顯子組測(cè)序技術(shù)研究參與DNA修復(fù)的基因，研究人員可以研究整個(gè)人類基因組的核苷酸編碼蛋白質(zhì)基因的確切順序。結(jié)果表明乳腺癌中XRCC2基因中有兩個(gè)不同的突變。Tavtigian博士說(shuō)：新的遺傳易感基因的發(fā)現(xiàn)有可能成為乳腺癌化療新的目標(biāo)。攜帶突變基因XRCC2的患者給予PARP抑制劑后，藥物可殺死基因突變的癌細(xì)胞。 研究方法和結(jié)果： 1. 對(duì)13個(gè)乳腺癌家系進(jìn)行exome-sequencing ，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)家系XRCC2基因突變分別為：c.651_652del（p.Cys217*）,c.271C>T(p.Arg91Trp) 2. 對(duì)XRCC2兩個(gè)突變位點(diǎn)進(jìn)行Genotyping ：1344 cases和1436 controls。發(fā)現(xiàn)一個(gè)control有c.651_652del缺失，但他的堂姐妹給診斷出乳腺癌，母親則診斷出黑色素瘤。 3. 進(jìn)行兩個(gè)平行研究，一個(gè)研究為case-control XRCC2的mutation screening：1308cases和1120controls。第二個(gè)研究為對(duì)689個(gè)有乳腺癌家族史的病人和150個(gè)男性乳腺癌病人進(jìn)行Mutation screening。 第一個(gè)研究得出XRCC2中只在cases中才有的6個(gè)極可能有害的變異，p<0.02,這一結(jié)果證實(shí)了XRCC2突變?cè)黾踊既橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)這一假設(shè)。 第二個(gè)研究結(jié)果確定了10個(gè)家系中XRCC2有堿基缺失或置換突變，佐證XRCC2為乳腺癌易感基因，還確定男性XRCC2還有個(gè)相對(duì)無(wú)害的突變 點(diǎn)評(píng)： 可以看到有家族遺傳傾向癌癥研究方面，二代測(cè)序是個(gè)很好的平臺(tái)，通過(guò)對(duì)多個(gè)有家族史病人或者散發(fā)病人全外顯子使用基因?yàn)閱挝贿M(jìn)行突變頻率統(tǒng)計(jì)，結(jié)合基因本身的功能與疾病的關(guān)系，找出可能解釋部分病人原因相關(guān)的基因，然后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行g(shù)enotyping以及進(jìn)行case-control的關(guān)聯(lián)研究，最后進(jìn)行相關(guān)功能實(shí)驗(yàn)；同時(shí)給我們啟示，復(fù)雜疾病的易感基因的研究中，找突變位點(diǎn)應(yīng)該以基因?yàn)閱卧?；大?guī)模并行測(cè)序也是復(fù)雜疾?。▎我蛩氐亩嗷蜻z傳性疾?。┭芯康挠辛Φ墓ぞ摺?/div> |
