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研究背景：美國研究人員最近報告說，精神分裂癥并不是一種純粹的遺傳性疾病，有一半以上的精神分裂癥患者的病因源于自身基因突變，而不是遺傳。在研究中，美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員對精神分裂癥患者、其直系親屬和健康人的基因進行了分析對比。研究報告刊登在近期出版的《自然—遺傳學(xué)》雜志上。 負(fù)責(zé)這項研究的哥倫比亞大學(xué)教授瑪麗亞•卡拉伊戈在15年前就發(fā)現(xiàn)，有一種非常罕見的基因突變可導(dǎo)致精神分裂癥。隨著基因檢測技術(shù)進步，目前卡拉伊戈已經(jīng)把與精神分裂癥有關(guān)的基因突變種類增至40種。 關(guān)鍵技術(shù)：外顯子組測序 研究方法和結(jié)果：研究人員選了53個精神分裂癥病例（包括33個男性病例和20個女性病例）及他們未患病的雙親；對照組選了14個正常男性和8個正常女性及他們雙親，樣本的選擇利用一套嚴(yán)格的問卷調(diào)查表進行，以排除干擾因素，并且針對病例樣本的表型做了細致的區(qū)分，其次對225個樣本進行全外顯子測序，對53個病例及他們的雙親和22個正常對照及他們的雙親利用BWA序列對比分析，GATK和DIndel篩選及custom scipt排除目標(biāo)區(qū)域以外的突變，低頻，以及重疊的SNP，在和雙親的多次測序結(jié)果比對后，在27個病例中發(fā)現(xiàn)了40個新的致病突變，并利用SAM方法進行了驗證；其中包括位于22號染色體長臂DGCR2基因的一個破壞性突變并對其發(fā)生功能性的變化做了解釋。然后研究者又將新發(fā)現(xiàn)的突變與遺傳性的突變進行比對，發(fā)現(xiàn)其中多數(shù)為無義突變，有些突變改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。最后對發(fā)現(xiàn)的突變用sanger測序?qū)嶒烌炞C，進一步證明了研究結(jié)果。 方法點評及研究意義：研究人員為發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病因可能是新突變遺傳疾病，而非繼承性遺傳疾病，設(shè)計了一套嚴(yán)密的實驗方法，在樣本上同時除了病例和正常組的對照，還有病例和無精神病史的雙親對照，為后期能否得出為新突變遺傳疾病奠定了基礎(chǔ)，同時找到這些基因突變，改變了人們對精神分裂癥病因的認(rèn)識，提供了全球高發(fā)病率和疾病的持久性的合理的解釋。 參考文獻：Bin Xu; J Louw Roos; Phillip Dexheimer,et al . Exome sequencing supports a de novo mutational paradigm for schizophrenia.NatureGenetics864–868(2011)doi:10.1038/ng.902 Abstract：Despite its high heritability, a large fraction of individuals with schizophrenia do not have a family history of the disease (sporadic cases). Here we examined the possibility that rare de novo protein-altering mutations contribute to the genetic component of schizophrenia by sequencing the exomes of 53 sporadic cases, 22 unaffected controls and their parents. We identified 40 de novo mutations in 27 cases affecting 40 genes, including a potentially disruptive mutation in DGCR2, a gene located in the schizophrenia-predisposing 22q11.2 microdeletion region. A comparison to rare inherited variants indicated that the identified de novo mutations show a large excess of non-synonymous changes in schizophrenia cases, as well as a greater potential to affect protein structure and function. Our analyses suggest a major role for de novo mutations in schizophrenia as well as a large mutational target, which together provide a plausible explanation for the high global incidence and persistence of the disease. |
